Referencia del artículo:
Van der Reis MI, La Heij EC, De Jong-Hesse Y, Ringens PJ, Hendrikse F, Schouten JS. A systematic review of the adverse events of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor injections. Retina. 2011 Sep;31(8):1449-69.
RESUMEN INICIAL
Tanto el ranibizumab como el pegaptanib son fármacos aprobados y registrados por la FDA para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad en su forma neovascular. La seguridad de ambos fármacos ha sido evaluada en grandes ensayos clínicos controlados y randomizados. Sin embargo, no existen estudios randomizados de seguridad para el bevacizumab. Estos fármacos antiangiogénicos son utilizados a diario y a gran escala en la actualidad para el tratamiento de diferentes enfermedades oculares. El objetivo de este estudio consiste en hacer una revisión sistemática de la bibliografía publicada en Pubmed, Embase, Toxline y la Cochrane library con el fin de evaluar y comparar la incidencia de los efectos adversos descritos en el uso de estos fármacos. Un total de 278 artículos publicados entre 2002 y 2009 fueron incluidos. Para cumplir los criterios de inclusión tenían que ser estudios randomizados, o bien estudios observacionales con más de 5 pacientes, o bien case reports describiendo efectos adversos post inyección de fármacos antiangiogénicos. También se incluyeron estudios de seguridad publicados por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento. No se incluyeron estudios en los que el ranibizumab, el pegaptanib o bien el bevacizumab fueron administrados conjuntamente con otros tratamientos. Todos los artículos fueron incluidos por un solo autor. La estimación de la incidencia de efectos adversos por paciente o por inyección fue calculada dividiendo el número de efectos adversos descritos por el número total de pacientes o inyecciones respectivamente. Se realizó la definición de efecto adverso grave siguiendo los parámetros de clasificación de la Organización Mundial de la Salud, y para estimar el riesgo de tromboembolismo se utilizó el sistema de clasificación de la “Antiplatelet Trialists Collaboration”. Los efectos adversos no oculares se categorizaron en órganos y sistemas de acorde con la clasificación del “Side Effects of Drugs Annual”.
2.612 pacientes con una media de edad de 75 años recibieron un total de 18.658 inyecciones intravítreas de pegaptanib con un seguimiento de 11 meses, 1.567 pacientes con una media de edad de 76 años recibieron 19.908 inyecciones de ranibizumab durante un seguimiento de 16 meses, y finalmente, 4.882 pacientes con una media de edad de 68 años recibieron 11.018 inyecciones intravítreas de bevacizumab con un seguimiento medio de 5 meses.
Las incidencias de cada efecto adverso se documentaron por cada 100 inyecciones y con el correspondiente intervalo de confianza del 95%.
Se encontró una indicencia de endoftalmitis de 0’04 para el ranibizumab, de 0’05 para el bevacizumab y de 0’11 para el pegaptanib. La incidencia de desprendimiento de retina rhegmatógeno post inyección de ranibizumab fue de 0’01, de 0’07 para el bevacizumab y de 0’08 para el pegaptanib. La incidencia de desprendimiento de retina traccional en pacientes con retinopatía diabética proliferativa tras el uso de bevacizumab fue de 5’2. En relación a las roturas del epitelio pigmentario de la retina en ojos sin desprendimiento de epitelio pigmentario pre existente, se describió una incidencia de 0’98 con el uso de bevacizumab y de 0’15 con el uso de ranibizumab. En ojos con desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina pre existente, se describió una incidencia de 5’37, 25 y 2’08 con el uso de bevacizumab, pegaptanib y ranibizumab, respectivamente. Episodios inflamatorios tales como iritis, iridociclitis, uveitis o vitritis fueron mas frecuentes con el uso de pegaptanib (1’06) y ranibizumab (1’02) que con el uso de bevacizumab (0’25). En relación a la progresión en la opacificación del cristalino se encontró una incidencia de 0’05 para el bevacizumab, de 0’17 para el pegaptanib y de 0’64 para el ranibizumab. Sobre los efectos adversos sistémicos, la incidencia de enfermedad cardíaca post inyeción de bevacizumab fue de 0’05, de 0’09 para ranibizumab y de 0’34 para pegaptanib. 6 pacientes murieron de infarto de miocardio post inyección de bevacizumab. La incidencia de enfermedad vascular fue de 0’01, 0’03 y 0’05 post inyección de ranibizumab, bevacizumab y pegaptanib respectivamente, mientras que la incidencia de hipertensión arterial fue de 0’55 para pegaptanib y ranibizumab, y ligermente inferior con el uso de bevaciuzmab (0’15). La presencia de accidentes cerebrovasculares y accidentes isquémicos transitorios se describió con una incidencia de 0’01 para el pegaptanib, mientras que para el bevacizumab y ranibizumab la incidencia fue algo superior (0’07). 4 pacientes murieron por accidente cerebrovascular tras inyección de bevacizumab y 2 pacientes post inyección de ranibizumab. Finalmente, existen 2 casos descritos de reacción de hipersensibilidad (urticaria y angioedema) tras inyección de pegaptanib.
COMENTARIO
Los resultados de esta revisión sistemática indican que la incidencia de efectos adversos oculares y sistémicos tras inyecciones de fármacos antiangiogénicos es baja. La incidencia acumulada de efectos adversos oculares graves fue inferior a 1 por cada 100 inyecciones. En global, la incidencia descrita de efectos adversos oculares con el uso de bevacizumab se encuentra en los mismos niveles de incidencia que con el uso de ranibizumab y pegaptanib. Únicamente los resultados encontrados con el pegaptanib muestran incidencias más altas de efectos adversos que con ranibizumab, similares a los resultados publicados por la FDA.
La incidencia de endoftalmitis descrita en este estudio está en los mismos niveles que en otras revisiones sistemáticas publicadas. Se describe más progresión de la catarata y aumento de la presión intraocular con el ranibizumab y el pegaptanib en comparación al bevacizumab. Episodios inflamatorios (incluido la endofalmitis) ocurrieron más frecuentemente con el uso de pegaptanib que con el ranibizumab y bevacizumab. Sin embargo, la presencia de roturas del epitelio pigmentario de la retina fue mas frecuente con el bevacizumab que con los otros.
A nivel sistémico, la incidencia acumulada de efectos adversos graves fue inferior a 1 por cada 100 inyecciones. En global, se encontró una incidencia menor con el uso de bevacizumab que con el uso de ranibizumab y pegaptanib. No existe evidencia para conlcuir que el pegaptanib tiene menor incidencia de efectos adversos sistémicos que el ranibizumab. Destaca que en este estudio se describe una incidencia más baja de accidentes isquémicos transitorios y accidentes cerebrovasculares en comparación a los datos publicados por la “American Heart Association”.
En general, los efectos adversos descritos tras inyección intravítrea de fármacos antiangiogénicos puede ser explicada por diferentes causas. Pueden estar relacionados con el procedimiento en sí, los instrumentos, el fármaco utilizado, el vehículo del fármaco, o a la propia enfermedad de base del paciente. La rara ocurrencia de algunos efectos adversos puede ser simplemente una coincidencia, pero la posible interferencia de la inyección de un fármaco antiangiogénico no se puede descartar.
Es importante destacar que esta revisión sistemática de la literatura presenta ciertas limitaciones: la inclusión de estudios no randomizados puede disminuir el nivel de evidencia de los resultados, existe la posibilidad de que la recuperación de datos haya sido incompleta (sesgo de publicación) y que esto haya influenciado en los resultados finales. Los estudios incluidos presentan diferentes criterios de inclusión y exclusión, diferente patología ocular, diferencia de métodos, procedimientos y criterios diagnósticos.
CONCLUSIONES
Teniendo en consideración todas las limitaciones del estudio, se concluye que la incidencia de efectos adversos es baja tras la inyección intravítrea de fármacos antiangiogénicos. No existe suficiente evidencia para concluir que existan diferencias en las incidencias de efectos adversos entre los distintos fármacos antiangiogénicos.
Autor/es del Resumen: Josep Badal Lafulla.
Médico adjunto del Servicio de Oftalmología.
Hospital Moisés Broggi, Barcelona.