En esta ocasión comentaremos el artículo que recoge el resumen de lo más destacado en la vida investigadora del escocés John V. Forrester (JVF), que sirve de guión de su discurso de investidura al recibir el premio Weisenfeld por parte de la asociación americana de la investigación en las ciencias de la visión y la oftalmología (ARVO).

El Dr Forrester es un reconocido científico que ha destacado principalmente en la investigación de las enfermedades vítreorretinianas, pero sobre todo en el estudio de la uveítis/inflamación ocular. Es autor de un sinfín de publicaciones y ha sido maestro de reputados uveólogos de todo el mundo entre los que destaca el profesor Andrew Dick.

Estudios clínicopatológicos y experimentales sobre las hemorragias vítreas:

Existen una serie de factores que explicarían la tórpida evolución de algunos casos de hemorragias vítreas persistentes: La ausencia de capacidad fibrinolítica del humor vítreo, la escasa respuesta inflamatoria inducida por la presencia de la sangre y la modificación funcional de los macrófagos por parte del elemento hemorrágico que determina la formación de células gigantes.

Para conocer mejor el comportamiento del humor vítreo y en concreto de la reacción inmunológica que determina (especialmente el ácido hialurónico) sobre las células del sistema inmune, JVF puso en marcha estudios que demostraban que el ácido hialurónico inhibía la capacidad fagocítica de los macrófagos. Esta inhibición estaba íntimamente relacionada con el peso molecular del ácido hialurónico, de modo que la capacidad inhibitoria correlacionaba directamente con el peso molecular (mayor peso molecular, mayor inhibición). Pero además, JVF comprobó cómo esta capacidad inhibitoria de la fagocitosis no era constante, puesto que diversos acontecimientos como el envejecimiento o la inflamación intraocular podían provocar cambios en el peso molecular (así la inflamación mediante la aparición de oligosacáridos de bajo peso molecular) provocando además cambios sustanciales en el la respuesta inmune (en ocasiones proinflamatorios pero en otras inmunoreguladores) a través de la estimulación de respuestas via Toll-like receptors (TLR) o provocando la unión de linfocitos a través de marcadores específicos de superficie (CD44) con estos oligosacáridos.

Este trabajo se extendió además al estudio de otros potenciales efectos como los cambios en la migración de neutrófilos, donde de nuevo se observaron mayores efectos inhibitorios de la quimiotaxis relacionados con el mayor peso molecular del hialurónico, así como a los efectos sobre la adhesión de los neutrófilos. En definitiva, estos datos confirman los múltiples efectos de los componentes vítreos sobre el comportamiento de las células inflamatorias. En definitiva, el hialurónico contribuiría al estado intraocular de “inmuno-privilegio” procurando una barrera físico-bioquímica a la invasión de células inflamatorias inhibiendo su capacidad de adhesión y migración, así como su capacidad fagocítica en caso de que lograsen penetrar efectivamente. Sin embargo, estos efectos sólo se producirían en caso de una agresión leve-moderada, y no se darían en caso de una grave. Estos efectos antiinflamatorios del hialurónico se han intentado aprovechar por ejemplo a través de su uso en cirugía (por ejemplo en la de cataratas) así como en el manejo, entre otros, de células madre.

Estudios sobre terapia celular en el control de la inflamación intraocular:

JVF realiza un repaso sobre los avances en el conocimiento de las uveítis a partir del estudio del modelo experimental “Experimental Autoimmune Uveoretinitis” (EAU) en el que trabajó durante años en cobaya y rata, y que perfeccionó definitivamente la Dra Rachel Caspi en el ratón C57/BL6. Este modelo supuso un paso decisivo en el mejor conocimiento de la uveítis, y de hecho sirvió como iniciador de la que quizás sea la cuestión clave actualmente, y es la fina línea que separa las uveítis infecciosas de las no infecciosas, puesta de manifiesto por la necesidad de inyectar complejo adyuvante de Freund (CFA) en el modelo de EAU para poder lograr el desarrollo de uveítis.

Otra de las cuestiones cruciales que determina este modelo es la puesta en marcha de un “banco de pruebas” plausible y de gran interés trasnacional sobre diversas terapias para el control de las uveítis. En 1981, el Dr Robert Nussenblatt presenta el primer estudio con un inmunosupresor no-esteroideo para el tratamiento de la uveítis en el modelo de EAU, que abre una nueva era en los trabajos preclínicos de las uveítis. Desde entonces, este modelo se convierte en paso obligado para probar nuevas terapias dirigidas frente a la uveítis.

En este contexto, el modelo de EAU sirve también para evaluar terapias celulares en el tratamiento de las uveítis. JVF dedica una parte sustancial de los últimos años de su vida investigadora al estudio de las células dendríticas y su potencial papel en el control de la inflamación intraocular. El descubrimiento de estas células, que juegan un papel clave en la regulación de la respuesta inmune mediante la promoción de la tolerancia a auto-antígenos, iniciadoras de la inmunidad adaptativa frente a antígenos extraños, le supuso el premio nobel a RM Steinman. Pues bien, esta labor de inmuno-regulación de las células dendríticas, induciendo la producción de linfocitos T-reguladores entre otras vías, es puesta de manifiesto por JVF al demostrar que, mediante la infusión de células dendríticas antólogas en el recipiente inmunizado, son capaces de controlar la inflamación en el modelo de EAU. En esta línea, diversos estudios en marcha tratan de poner de manifiesto la posibilidad de expandir e infundir los linfocitos T-reguladores directamente para inducir la tolerancia. Sin embargo existen diversas limitaciones por resolver, como son la falta de especificidad antigénica de las T-regs generadas in-vitro y de cuántas y con qué grado de funcionalidad pueden obtenerse.

Sin duda uno de los principales iniciadores de la investigación en el campo de la inflamación ocular/uveítis, JVF desgrana algunas de las principales líneas de su trabajo, el trabajo de toda una vida, que nos ayudan a comprender mejor los mecanismos etiopatogénicos de esta enfermedad. Muchos de sus estudios tienen total vigencia hoy en día y ponen de manifiesto su labor precursora, pionera en Europa, en los avances en este campo. Sirva este comentario a su discurso de investidura como un pequeño homenaje a su labor. ¡Enhorabuena!

AUTOR:
Miguel Cordero Coma.