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Effects of Topical Janus Kinase Inhibition on Ocular Surface Inflammation and Immunity

26 febrero, 2014

Resumen

Objetivo: Estudio experimental en modelo animal para determinar los efectos del inhibidor tópico de Janus Kinasa tofacitinib en la inflamación de superficie ocular y en la inmunidad.

Métodos: Tofacitinib 0.003% se administró tópicamente 2 veces al día durante 15 días en un grupo de ratones en los que se había inducido un modelo experimental de inflamación tras aplicar termocauterio a la superficie ocular, comparándolo con placebo y no tratamiento. Se determinó la infiltración corneal de células inflamatorias y la expresión de marcadores de inflamación. Paralelamente, se realizó una exposición a un estrés de desecación a otro grupo de ratones que fueron aleatorizados a recibir tofacitinib, tofacitinib con vehículo, vehículo o no tratamiento.

Resultados: Tras la cauterización, tofacitinib redujo la infiltración celular de células inflamatorias y la expresión de marcadores inflamatorios (IL-6 e IL-1β). En el modelo experimental de ojo seco, redujo la tinción corneal con fluoresceína, aumentó la expresión de IL-1RA y disminuyó la expresión de IL-23 y de IL-17A. También aumentó la expresión de Foxp3.

Conclusiones: Tofacitinib tópico, un inhibidor de Janus kinasa, suprime la inflamación ocular y la inmunidad en un modelo experimental de corneas sometidas a termocauterio y a desecación.

Comentario

Es conocido que los tratamientos disponibles actualmente para el tratamiento de la patología inflamatoria de superficie ocular (corticoides y AINEs) presentan efectos adversos que pueden llegar a ser importantes (catarata, glaucoma, adelgazamiento corneal, problemas de epitelización, etc). Se están investigando nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la inflamación de la superficie ocular, incluyendo el ojo seco (SOS). La Janus Kinasa (Jak) facilita la transmisión intracelular de señales mediadas por una serie de citoquinas proinflamatorias y factores de crecimiento. Se ha estudiado el papel de inhibidores de la Jak1 y Jak3 en algunas patologías como la artritis reumatoide y el rechazo del trasplante renal. Los autores evalúan la eficacia de tofacitinib, inhibidor tópico de la Jak, en la patología inflamatoria de la superficie ocular en un modelo animal de daño inflamatorio y ojo seco.

El modelo de termocauterización supone un estimulo inflamatorio que promueve la infiltración y maduración de leucocitos y la sobreexpresión de citoquinas proinflamatorias (IL-6 e IL-1β). El tofacitinib tópico reduce la infiltración de células inflamatorias y la expresión de las citadas citoquinas desde el día 3 de tratamiento, lo cual apoyaría el hecho de que tofacitinib puede suprimir la respuesta inmune innata. El modelo de SOS fue empleado para evaluar los efectos de la inhibición de Jak en la inflamación de superficie inducida por la hiperosmolaridad así como el perfil de citoquinas expresado en la córnea y conjuntiva. Los resultados ponen de manifiesto que tofacitinib reduce la expresión de citoquinas comparado con el resto de los grupos de tratamiento. Algunos hallazgos interesantes son que no existían diferencias en los niveles de interferón-gamma (INF-γ ) entre grupos, lo cual sugiere que 15 días de tratamiento no permitirían evaluar el efecto de la inhibición Jak en los niveles de INF-γ. Tofacitinib sí que se asoció a una reducción en los niveles de IL-17 que puede ser producida por una variedad de células inflamatorias incluyendo células Th-17 y neutrófilos, así como de IL-23. Otro aspecto muy interesante es el incremento en la conjuntiva del factor de transcripción asociado a los linfocitos T reguladores –Tregs- (factor foxP3), lo cual sugiere que la inhibición Jak se asocia a un aumento en la actividad de los linfocitos T reguladores (Tregs). Todo ello se traduce en una reducción de la respuesta efectora mediada por células T (ej. células Th17) mientras se preserva y/o se incrementa la función de los Tregs.

Conclusión

Los datos presentados sugieren que la inhibición Jak puede ser una modalidad de tratamiento muy efectiva para la patología inflamatoria de superficie ocular y se correlacionan bien con los resultados publicados de tofacitinib tópico 0.003% dos veces al día en pacientes con SOS1.

AUTOR:
David Díaz Valle.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Referencias:
1Huang JF, Yafawi R, Zhang M, et al. Immunomodulatory effect of the topical ophthalmic Janus kinase inhibitor tofacitinib (CP-690,550) in patients with dry eye disease. Ophthalmology. 2012;119:e43–e50.